对于医生而言，膀胱癌是一个狡猾的对手。“切膀胱肿瘤就像是割韭菜，割了又长。”曾任中山大学孙逸仙纪念医院副院长、现任中山大学附属第五医院院长的林天歆介绍，膀胱癌在两年内的复发率为40%～60%。因此，传统治疗方案中往往不仅会切除整个膀胱，甚至还要将患者的生育器官等连带切除。
  为了让膀胱癌诊疗不再被迫舍车保帅，而是对肿瘤实现精准切除，中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科团队针对一系列诊疗难题，牵头进行了20余年的探索，完成“膀胱癌精准微创智能诊疗技术创新与推广应用”项目。近日，该成果荣获2023年度国家科学技术进步奖二等奖。
  一管尿液，
  揪出早期病变
  当膀胱长了肿瘤，就可能因为肿瘤侵犯组织或膀胱内丰富的血管导致出血，也就是会出现血尿现象。正因有这样明显的发病信号，膀胱癌被称为“幸运癌”。林天歆告诉记者，约有70%的膀胱癌患者在被发现时尚处于早期。
  但这种幸运只是相对而言。“此前用以验证早期异常信号的方法是尿液细胞学检查，也就是在尿液中寻找是否存在肿瘤细胞，但这种方法的阳性诊出率仅为35%。”中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科肿瘤亚专科副主任陈旭介绍，B超检查也可检测膀胱癌，但它一般只能发现直径1厘米以上的肿瘤。而作为诊断膀胱癌的金标准，膀胱镜和病理活检则需要将小指粗的膀胱镜插入尿道，对于受检者来说可谓一次“酷刑”，有创且操作复杂，难以作为人群早期筛查的手段。
  面对早筛手段的局限性，项目团队开始探索新的路径。“肿瘤发展的过程，就像一棵树的树干长出不同分支的过程。”陈旭解释，“有些检测技术可能是针对某些上端树枝的特性而设计的，只能检测出部分肿瘤，其他部位的肿瘤就会漏诊。所以，我们希望找到一种方法去检测树干部位的肿瘤病变，找到具有共性的标记物，从而能精准地诊断膀胱癌。”
  考虑到DNA甲基化是肿瘤发生早期的特征表现，项目团队决定以此为突破点。2017年，他们通过队列系统筛选和建模优化，建立了基于两个基因DNA甲基化的膀胱癌诊断技术，形成国内首个尿液DNA甲基化产品。
  “这种检测手段采用荧光定量PCR（聚合酶链式反应）技术，一两天就能出结果，基层医院都可以完成检测。”陈旭介绍，该方法通过收集一管50～100毫升的患者尿液，从中提取DNA，并检测DNA甲基化的情况。
  该产品的检测效果让团队感到振奋。该检测产品将膀胱癌早诊总体敏感性从58.0%提高至90.0%，将Ta期（癌细胞仅影响膀胱内层黏膜，没有侵入肌层）检出率从32.7%提高到79.2%、复发肿瘤检出率从31.4%提高到89.5%。
  除提高早筛准确率外，发明该手段的另一初衷是减少膀胱镜的使用。陈旭坦言：“对于膀胱癌患者尤其是术后患者而言，膀胱镜检查是噩梦般的存在。而如今，这个检测产品结合其他检查手段就可以减少膀胱镜带给患者的痛苦。”
  陈旭告诉记者，甲基化检测为定性检测，主要用于判断肿瘤性质；B超、CT等检查手段是定位诊断，用于定位肿瘤的位置。对于一些膀胱癌初诊患者，如果通过B超检查发现膀胱里存在肿瘤占位，但不清楚肿瘤性质，就可通过甲基化检测来进行判断，结果呈现阳性时就不需要再做膀胱镜检查，可直接进行手术，从而免除了一次“酷刑”。而对于术后需要复查的患者，按照此前的诊疗指南，他们需要在术后每3个月做一次膀胱镜检查。但假如甲基化检测结果、B超结果均呈阴性，就可不再做膀胱镜检查。项目团队也正在探索在DNA甲基化检测辅助下，将膀胱镜检查减少至每年两次，甚至一次。
  回肠造膀胱，
  争取更多可能
  “按照传统治疗方案，针对中晚期患者要进行开放性手术。为将肿瘤切除干净，不仅要将膀胱整个切除，还会将与其连接的男性患者的前列腺，女性患者的子宫、卵巢一同切除。”中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任黄健告诉记者，将膀胱切掉之后，人就失去了储尿器官，只能在腹部做一个造口，并在外侧贴一个尿袋来储存尿液。对于患者来讲，开放性手术后无法控尿，带来满身的异味，其性功能和生育功能随之丧失。
  项目团队开始思考，如何为患者保留更多的生理功能，提高其生活质量。首先要考虑的是准确把握肿瘤切除范围，而不过多“伤及无辜”。早在2000年左右，项目团队就将腹腔镜微创手术率先引入膀胱癌治疗，如此一来，医生只需在患者腹部开几个1～4厘米长的刀口就可进行手术操作。
  与此同时，项目团队经过研究发现，有些女性患者可以只切除膀胱，子宫、卵巢等可以全部保留，而男性患者的前列腺，只需切除内侧部分，外侧包膜含有控尿神经的区域也可保留。
  此时，虽然尽可能地保留了患者其他生理功能，但膀胱仍然要被整个切除。如何让患者有尊严地恢复储尿功能，研究人员给出的答案是：为患者再造一个新膀胱。
  “3米长的回肠是人体吸收营养的器官，如果取下其中的30～40厘米，并将其折叠成储尿囊的形状，不仅不影响吸收功能，也能为患者重建储尿功能。”黄健介绍，折叠形状大有讲究，为尽量恢复人体原有生理状态，项目团队首创性地将回肠折叠成M形，折叠后的回肠非常接近正常膀胱形态。此外，输尿管如何与新膀胱相接也是一大难点。项目团队将输尿管管口劈开，做成乳头状，再将其种植到新膀胱上，巧妙解决了传统种植方式易造成尿液反流的问题。
  令黄健备感骄傲的是，项目团队开创的膀胱癌系列术式，实现了患者控尿功能在1～3个月内快速恢复，男性性功能保留率从10%提高至76%，女性保留生育功能等进步。该术式目前已经成为国内治疗膀胱癌的标准术式。
  装上灵活手臂，
  引领国产技术腾飞
  为了能实现精细操作，让手术效果得到改善，项目团队所在医院于2016年购入了一台多孔达芬奇机器人。这台机器带给了他们惊喜，但也让他们感到不甘。“一台机器人的价格为2000多万元，而且每做一台手术，就要向厂商支付4万元耗材费。”林天歆感慨。
  自主研发一台机器人成为研究人员的目标。“机器人涉及的许多技术有专利保护，我们需要绕开壁垒，找到一条可以实现同样功能的路径。”林天歆介绍，2017年，他们与一家企业达成合作，走上了极为艰辛的自主创新之路。
  在此过程中，他们需要攻克3个难点：一是机械臂如何做到像手腕一样灵活摆动；二是如何实现人对机械臂的精准操控，使得机械臂与手摆动的姿势达到一一对应的效果；三是要为机器人腹腔镜配上3D镜头，实现立体成像，从而辅助精细操作。
  经过攻坚，项目团队不仅研发出多孔腔镜手术机器人系统，而且进一步突破了九轴联动多级传动技术、单臂集成设计，独创“肘关节藏袖”设计，成功研发国内首款单臂单孔机器人——机器人只需在腹部打一个孔，便能延伸出多只手臂来进行手术操作。这也意味着我国成为全球第二个同时拥有多孔和单孔机器人技术的国家。
  林天歆难掩兴奋地说，我国产品与国外最新一代达芬奇机器人整体功能相当，在图像延时、操作范围、手术导航等诸多方面已达国际领先水平。